Alex y Lisa son una pareja profundamente enamorada al inicio de Posesión Diabólica. Mientras realizan un viaje en carretera descubren un ente maligno que elige a Alex como su nuevo huésped. Este lo lleva a consumir lentamente su mente y cuerpo, transformándolo en una criatura aterradora y violenta. Entonces, a medida que su personalidad cambia, Lisa comienza a preocuparse cada vez más ¿Será capaz de salvarlo a tiempo? Para ello busca el consejo de Kevin (Jason Patric). Él es un superviviente de la criatura que ha dedicado su vida a encontrar una forma de acabar con ella. Juntos deberán encontrar la fórmula para poder salvar a Alex.
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